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本期“基因时间”学术快讯医院神经外科胡新华教授对近期发表的FGFR1-4抑制剂Futibatinib治疗晚期实体肿瘤的Ⅰ期研究进行分享，详情如下：
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本文编译经由胡新华教授审核
成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号的异常与肿瘤的发生有关，在多种肿瘤类型中都发现了FGFR1-4的基因组异常(扩增、易位、融合和激活点突变)，FGFR基因已被证明是治疗FGFR异常癌症的有效靶点，有几种FGFR抑制剂正在进行临床研究，其中Futibatinib(TAS-)是一种结构新颖、不可逆、高选择性的FGFR1-4抑制剂，该研究报道了Futibatinib治疗晚期实体肿瘤的I期临床试验(NCT)结果，该试验评估了其安全性和药代动力/药效。
1
试验设计
这项开放标签的多中心Ⅰ期研究招募了晚期转移性实体肿瘤患者，研究Futibatinib的安全性、药代动力和初步活性，以确定最大耐受剂量(MTD)和推荐的II期试验剂量(RP2D)。
分组：标准治疗无效的符合条件的晚期实体肿瘤患者接受8-mg的Futibatinib，每周三次(TIW)或每天4-24mg(Qd)。剂量递增遵循3+3设计，86名患者进入9组TIW(n=42)和5组QD队列(n=44)，9组TIW剂量分别为8、16、24、36、56、80、、和毫克，而5组QD剂量分别为4、8、16、20和24毫克。Futibatinib空腹给药(21天治疗周期)，直到疾病进展(临床或符合实体肿瘤[RECISTv1.1]的反应评估标准)、不可接受的*性或撤回同意为止。
2
患者基线
研究入组了86例患者，其中7例(8%)为脑肿瘤，其他包含有胆管癌、乳腺癌、结直肠癌、尿路上皮癌等其他实体肿瘤。50名患者（58%）接受过3种以上的治疗。
3
安全性
在24mgQd队列，可评估剂量限制性*性(DLT)的9例患者中，有3名患者(CCA[n=2]和肝脏神经内分泌肿瘤[n=1])出现DLTS(ALT、AST和血胆红素均为3级升高[n=1])。因此，在QD队列中停止了剂量递增，并将20mgQd定义为MTD。TIW组没有定义MTD。
在总体人群中，最常见的紧急治疗不良事件(TEAE)是高磷血症(59%)、腹泻(37%)和便秘(34%)；48%经历了3级TEAE。TEAE分别导致55%、14%和3%的患者剂量中断、剂量减少和治疗中断。
4
药代动力学
药代动力学在所有Qd内呈剂量正比，但不是所有的TIW，饱和值观察到在80到mgTIW之间。在两个方案中，Futibatinib均呈剂量依赖性地增加血磷，但Qd剂量的暴露-反应关系更强，支持20mgQd作为推荐的II期试验剂量(RP2D)。
5
抗肿瘤活性
在整个队列中，5例患者(FGFR1突变的原发性脑瘤[n=2]和FGFR2融合阳性的肝内胆管癌[n=3])部分缓解（PR），41例(48%)病情稳定(SD)（其中21名接受TIW治疗，20名接受Qd剂量治疗）（如图1）。1例胶质母细胞瘤发生的是FGFR1ND突变(16mgQd队列),1例间变性少突胶质瘤发生的是FGFR1MI/KE突变（mgTIW队列）。5例缓解的患者中有4例发生在Futibatinib治疗的3个月内，3例患者的持续缓解时间6个月，2例患者的持续缓解时间12个月。
图1Futibatinib在两个队列患者中的抗肿瘤活性
总结
这个Ⅰ期剂量递增试验证明了Futibatinib在重度治疗的晚期实体瘤患者中的耐受性、药效活性和初步的抗肿瘤活性。安全性和药代动力数据支持Futibatinib20mgQD作为RP2D。基于这些结果，本研究的Ⅰ期拓展试验和Ⅱ期试验(NCT)即将开展，期待其结果。FGFR抑制剂相关临床试验正在如火如荼开展（如图2），泛生子OncoPanScanTM基因检测产品可实现以上诊疗所需的分子指标（包含但不限于FGFR1-4）的检测，为肿瘤患者的诊断、预后、治疗等方面提供帮助。从泛生子既往检测的数据来看，7.6%成人胶质瘤患者检测到FGFR的变异，存在潜在获益治疗方案。
图2FGFR变异的实体瘤部分临床试验
专家简介
胡新华教授
南京医院神经外科副主任医师、神经外科专业博士
中国医师协会胶质瘤分会老年学组委员
江苏省医学会神经外科学分会神经肿瘤学组委员
《临床神经外科杂志》编委
南京医科大学脑功能影像研究所秘书
江苏省卫健委“胶质瘤研究创新团队”成员
江苏省卫健委青年医学人才
年赴日本研修颅底神经外科
现主要从事颅脑肿瘤的临床与研究研究方向为胶质瘤精准微创外科治疗与脑保护；多模态磁共振技术在脑胶质瘤诊疗中的应用；脑胶质瘤分子病理指导下个体化综合治疗等
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