双环肽(Bicycle)技术是基于诺贝尔化学奖获得者GregWinter爵士和ChristianHeinis教授的创新性研究工作。于年成立了BicycleTherapeutics公司开发基于双环肽(Bicycle)技术的创新药物，头顶光环的双环肽(Bicycle)技术吸引了众多知名投资机构以及MNC公司的青睐。目前已与Genentech公司就专有双环肽技术平台开发新型肿瘤免疫疗法。除了肿瘤学，BicycleTherapeutics正在与MNC公司如阿斯利康和相关机构合作，利用双环肽产品平台开发治疗其他疾病的方法，涉及抗菌、呼吸、心血管、血液学和眼科等领域。BicycleTherapeutics公司目前已在平台技术、新型支架、双环肽和相关结合物以及临床适应症等布局了大量的知识产权。下面我们就来聊聊这个集万千宠爱于一身的技术。
双环肽技术是利用噬菌体展示筛选平台将生物学和化学结合在一起，以鉴定和优化具有高靶标特异性和结合亲和力的稳定化学键合的环肽。其首先将DNA拼接到噬菌体基因组中，然后通过快速选择与所选生物靶标结合的噬菌体，以鉴定多肽。在噬菌体表面上呈现出编码Bicycle的线性肽之后，再通过化学方法使这些线性肽形成Bicycle。
Bicycle的长度一般在9-20个氨基酸之间，分子量在1.5~2KDa，具有良好的组织渗透率和肾脏清除率、高度亲和力和选择性的优点。
目前BicycleTherapeutics公司的研发管线主要布局基于Bicycle的BicycleToxinConjugates药物（BTCs）以及肿瘤靶向免疫细胞激动剂(TICAs)的产品。
BTCs与ADC非常类似，不同的是靶向靶标的分子由单克隆抗体变为Bicycle。和ADC相比，BTCs药物具有强力的肿瘤穿透性、免疫原性较低以及更低的生产成本。该公司的BTCs目前正在进行多个临床试验，包括BT、BT和BT，用于治疗一系列癌症。BT目前正处于I/IIa阶段，靶点是MMP-14。第一阶段的剂量稳定了54%的候选患者的肿瘤，而且耐受性良好，目前已进展到第二阶段。BT处于I/II期试验，靶向是EphA2，在I/II期临床试验中剂量耐受性良好。BT是一种针对Nectin-4的临床试验中的BTC，在临床试验中显示了良好的结果，并在临床前模型中被证明是有选择性的。
BicycleTherapeutics公司布局的肿瘤靶向免疫细胞激动剂(TICAs)的产品目前都还处于早期发现和临床前验证阶段。最近BicycleTherapeutics在JImmunotherCancer期刊上公布了其新型TICAs产品的体内外研究结果。证实了Bicycle可以作为积木来制造合成肿瘤靶向的免疫激动剂。
首先通过Bicycle噬菌体文库筛选获得了肿瘤坏死因子(TNF)超家族受体CD和OX40以及肿瘤抗原EphA2、Nectin-4和PD-L1的Bicycle。将CD或OX40Bicycle与针对肿瘤抗原的Bicycle进行不同化学计量比的偶联，最终得到分子量8kDa的低分子TICAs文库。通过一系列体外和体内试验对TICAs进行评价，以确定它们的药理和作用机制。
在基于细胞的体外模型中，与CD配体的激活方式相似，三聚体和四聚体的CDBicycle发挥了激动剂的作用，而单体或二聚体CDBicycle则没有。
体外功能方面，EphA2orNectin/CDTICA1：2的形式比1：1形式更有效，而1：3形式则没有显著的改善。
体内PK方面，EphA2/CDTICA在小鼠体内表现出典型的肾消除亲水性小分子的药代动力学(PK)曲线，在腹腔给药时的血浆半衰期约为2小时。
EphA2/CD1：2形式的TICA被证明能够有效消除小鼠中的肿瘤，并完全应答。数据还表明，无需用TICA分子持续的血浆暴露，便可以达到强大的抗肿瘤效果。由于CD激动剂urelumab在临床开发中失败是因为剂量限制和难以控制的*性，而TICA通过肿瘤局部活性和控制外周暴露的能力与CD激动剂抗体形成了鲜明对比，因此其有望成为安全有效和药物。
小编总结BicycleTherapeutics的双环肽(Bicycle)分子集抗体、小分子药物及肽类的优势于一身，具有着诱人的临床前景，有望成为下一代肿瘤疗法的佼佼者。
参考文献1.Anticancerimmunityinducedbyasynthetictumor-targetedCDagonist.
2.BicycleTherapeutics公司